杜欣医生的科普号

FDA于10月26日批准梯瓦新药synribo，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。患者在接受至少两种酪氨酸激酶抑制剂后病情仍继续发展时，可使用synribo治疗。 Synribo主要通过阻断癌细胞发展过程中的特定蛋白起作用，注射方式为皮下，起初每天两次注射，连续注射14天，28天为一周期，直到白细胞计数正常。接着每天注射两次，连续注射7天，28天为一周期，直到患者仍能从中获益。 “一些患者抵抗或无法耐受其他FDA批准的药物治疗，但是synribo为他们提供了新的选择”，理查德帕兹德（ Richard Pazdur），FDA血液学和肿瘤学产品办公室主管说到，“synribo是近两月来批准的的第二种用于治疗CML药物”。在2012年9月4日，FDA批准bosulif用于治疗无法耐受其他疗法的急慢性费城染色体阳性的CML患者。 (转载)synribo的获批得益于FDA的加速审批程序。该程序有帮助于治疗严重疾病，FDA可根据药物在替代终点能否患者有益而批准药物。在公司做了证实药物临床受益和安全性的临床试验之后，该程序为病人更早地提供了使用新药的途径。 梯瓦公司的临床试验在一群经过至少两种酪氨酸激酶抑制剂治疗后仍持续进展的患者中进行，所有患者使用synribo治疗。在CML慢性期，synribo治疗后表达费城染色体基因突变的细胞比例降低。76例中有14例患者（18.4%）的比例减少持续3.5个月，中位数为12.5个月。在急性期，通过测定白细胞计数正常或没有白血病证据的患者人数来证实synribo的疗效。结果显示35例中有5例患者（14.3%）在平均维持2.3个月出现重大血液学反应，中位数是4.7个月。 在临床试验中，synribo主要副作用是血液血小板、红细胞、中性粒细胞及淋巴细胞数目减少，可能导致感染、发烧、腹泻、恶心、虚弱、疲劳、注射部位反应等不良反应。

（转载）2012年10月28日，上海，诺华肿瘤药品事业部在举行的“CML治愈之路专家高峰论坛”上发出“The Path in CML”（CML治愈之路）的倡议。诺华首次发出“The Path in CML”倡议，是在2011年12月10-13日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国血液学（ASH）年会上。诺华希望通过“The Path in CML”与CML相关的组织如医生、患者组织建立长期合作关系，从而更深入的理解CML疾病、推动CML检测和监测的进步，优化治疗策略等方面。最终的目标是通过长期的努力实现CML患者更好的治疗效果，甚至在恰当的时机实现“停药”。 对于费城染色体-阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML），医生与患者对治疗结果的预期不断升高。随着治疗水平的不断提高和技术的进步，有理由相信有一天，部分患者可能在停止治疗的情况下长期生存。作为CML领域药品研发的开拓者，诺华乐于在全球推动相关研究的开展和技术的进步，因此，诺华发起了“The Path in CML”倡议。 “The Path in CML”是诺华全球的一项空前长期的计划，包括与CML相关的组织如医生、患者组织等展开面向未来的合作，从而共同实现使尽可能多的CML患者可在停止治疗的情况下长期生存的愿景。通过“The Path in CML”倡议，诺华在全球积极推动了包括新的药物剂量选择、新的靶向药物与药物联合治疗的研究工作，目标是为了能够改善CML患者的治疗效果，推动CML治疗向“停药”的可能更进一步。同时还支持并积极参与开发更敏感的用于CML检测与监测的方法。 作为CML领域药品研发的开拓者，诺华乐于为提高公众对CML 的认知、优化治疗策略以及推动疾病的检测与监测手段的进步贡献力量。 (MCC: TAS1061012)

“公说公有理，婆说婆有理。”作为“发展中国家药房”的印度最近麻烦不断。目前，除了德国药厂拜耳（Bayer）近日向印度政府在钦奈（Chennai）的知识产权上诉委员会提出申诉，要求推翻一项强制许可外，瑞士跨国药厂诺华（Novartis）正向印度政府有利于公共健康的专利法（相关章节）进行诉讼，挑战印度政府在限制2次专利权方面的诠释。这宗案件将于本月在印度最高法院进行聆讯。事实上，诺华早在2007年的裁决中被判败诉。该公司正试图在印度最高法院，挑战保障公众健康专利法的解释，或尝试以各种方法削弱该法例。国际人道医疗救援组织无国界医生批评了其做法。该组织“病者有其药”项目的发言人陈又丁告诉中国健康界记者，“印度在3月份就出台了第一个仿制药强制许可的政策。这是保障公共健康的有利政策。制药巨头诺华在印度最高法院发起诉讼，此举让仿制药面临很大的威胁。“争议”专利法该专利法是保障公共卫生的重要法律，特别用以防止药厂滥用专利，令药价居高不下。无国界医生称，若诉讼成功，将对发展中国家获取必需药物带来毁灭性的影响。无国界医生一直依赖在印度生产、价格可负担的仿制药，在全球68个国家开展救援工作。无国界医生“病者有其药”项目驻印度经理孟甘妮（Leena MENGHANEY）表示：“过去6年，诺华一直尝试威吓印度当局，要求改变其专利法的部分章节。这些章节保障人们能够获得价格可负担的药物，但不能保障制药公司的利润。印度目前制度的设计，旨在防止制药公司透过申请同一药物的额外专利，以延续专利垄断。”某业内人士告诉中国健康界，“对于制药公司有较大经济利益的药物申请，当然会诉讼。但专利法是平衡专利权人和公众的利益，并不是专门为某一方服务的。”诺华提出的法律诉讼涉及印度专利法的部分章节（即“第三章第四条”）。该章节规定，任何已知药物的新组成，必须较现有化合物的治疗效用有显著改善，才会获当局授予专利。有关规定可防止透过行业惯常的手法，定期修订现有化合物，将其专利垄断延续或保持“长青”。仿制药强制许可受威胁其实，该专利法的第三章（第四条）符合国际商贸规则。诺华在2006年因而无法获得癌症药物甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，商品名称为“格利卫”）的专利。诺华就伊马替尼分子的新组成申请专利，该分子于数年前已于美国和其它发达国家取得专利。孟甘妮说：“我们已经看到印度专利法的实施对保障公共卫生的好处。有赖印度严谨的法律，抗艾滋病病毒药物的儿童制剂和固定剂量混合制剂的专利申请已被驳回。这些重要药物需要引入仿制药的竞争，令其价格变得可以负担。”曾参与无国界医生在利比里亚和津巴布韦的救援工作的药剂师李淑芬介绍，无国界医生所有的艾滋病治疗项目，都极度依赖印度的仿制药来治疗病人。“我们使用的艾滋病药物中，约八成是印度药厂生产的仿制药。不单止是艾滋病，我们在其它项目也经常用上印度的仿制药治疗其它疾病，如结核病、疟疾，以及各类传染病。”若诺华胜诉，将会有全球性的影响，因为印度将被迫授予更多专利。不只是无国界医生，目前各主要捐赠组织和国际领先的治疗提供者如全球基金、美国总统防治艾滋病紧急救援计划、国际药品采购机制和联合国儿童基金会等，均依赖质量好、而价格低廉的印度仿制药来运作项目。“现时，全球公共卫生项目的资金正在萎缩。保持价格低廉的仿制药继续流通，比以往任何时候都更为重要。”李淑芬表示，“仿制药的竞争将较目前有更大的限制，而这些竞争已令艾滋病药物价格自2000年以来下调99%，并使艾滋病治疗的规模得以扩大，让800万来自发展中国家的人可以接受治疗。”无国界医生“病者有其药”项目总干事伯勒塞加拉姆医生（Dr. Manica BALASEGARAM）表示，“由于印度是发展中国家的药房，诉讼结果的影响将超越国界。诺华的法律行动对发展中国家数以百万计人民的生命构成直接的威胁。”药企不满皆因利润与此同时，国际、国内的相关法规早已为一些特定药品的“仿制药强制许可”制度提供了法律依据。但利润是药企考虑的因素之一。药物强制许可政策最大的受益者讲是救济贫困的病人。但是对于药企来说，比起向跨国公司出口原料药，生产仿制药的利润可能更低，这使很多医药企业对此不感兴趣。某业内专家介绍，用以治疗艾滋病病人的大部分艾滋病药物，在很多国家都拥有专利权，而国际贸易准则只要求印度在2005年之后开始对药品发出专利权。在此之前，印度药厂能够生产仿制药，带来的竞争不仅降低了品牌药的价格，仿制药的价格也被调低，致使艾滋病药物的价格大幅下降。李淑芬感慨，“支持公共卫生目标的法律，让印度的仿制药厂仍然有空间继续生产价格低廉而有效的药物。不过，当前的问题是，很多较新的艾滋病药物现在印度取得专利，仿制药厂不能生产，所以这些新药仍然是遥不可及。”据统计，在最低收入国家，若采用世界卫生组织建议的包含替诺福韦（tenofovir）的艾滋病疗法，原厂药价为每年613美元。在一些中收入国家，药价则上升至超过1000美元，而仿制药的固定剂量复方药每年只需176美元。然而，面对同样问题，中国法律也早在2005年颁布了《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》，并在2008年底对《中华人民共和国专利法》的相关条款进行了修改。陈又丁称，中国《专利法》的第六章，就是关于专利的强制许可。具体的实施细则也于今年5月1日生效。但到目前为止，国家知识产权局没有收到一例专利强制许可的申请。

KIR2DS1 和HLA-C的作用在采用异基因造血干细胞移植（HSCT）治疗的癌症中，急性髓性白血病（AML）对自然杀伤（NK）细胞的反应最敏感。激活的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）2DS1具有对HLA-C2抗原的配体特异性，并以HLA依赖的方式激活NK细胞。由KIR2DS1和HLA调控的供体NK细胞反应可能对异基因HSCT治疗的AML患者有益。来自美国Sloan-Kettering癌症中心的研究者Jeffrey M. Venstrom博士等人日前发现，对于接受异体HSCT的AML患者而言，供体活化的KIR基因与疾病不同的转归相关。供体KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依赖性复发，供体KIR3DS1基因活化则与死亡率的下降相关。相关论文发表于国际权威杂志NEJM 2012年8月30日在线版。本研究纳入1277例接受非亲缘供者HSCT治疗的AML患者，经过HLA-A、B、C、DR和DQ匹配或单个不匹配；研究评价了这些患者的临床数据、HLA基因型分型结果和供者细胞系或基因组DNA。进行了供者KIR基因型分型，评估了供者KIR基因型以及供者和受者HLA基因分型的临床作用。结果显示，接受KIR2DS1阳性供体异体移植的ALM患者与接受KIR2DS1阴性供体异体移植的AML患者相比，前者复发率更低（26.5% vs. 32.5%; 风险比, 0.76; 95% 置信区间[CI], 0.61 to 0.96; P=0.02）。研究人员发现，KIR2DS1阳性的供体移植中，供体HLA-C1抗原的杂合性或纯合性效应介导了抗白血病效应，然而，HLA-C2的纯合性特征没有任何抗白血病增益效应(HLA-C1纯合性或杂合性24.9% vs. HLA-C2纯合性37.3%;风险比, 0.46; 95% CI, 0.28 to 0.75; P=0.002)。研究人员观察到，单一HLA抗原配型不相合的KIR2DS1阳性供体移植，与KIR2DS1阴性但有着同一位点错配的移植相比，前者拥有更低的复发率 (17.1% vs. 35.6%; 风险比, 0.40; 95% CI, 0.20 至 0.78; P=0.007)。研究人员发现，与KIR2DS1基因存在遗传连锁不平衡的KIR3DS1基因对白血病复发率无影响，但与死亡率下降相关(60.1%, vs. KIR3DS1阴性66.9%; 风险比, 0.83; 95% CI, 0.71 至 0.96; P=0.01).。研究人员由此得出结论，对于接受异体HSCT的AML患者而言，供体活化的KIR基因与疾病明显不同的转归相关。供体KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依赖性复发，供体KIR3DS1基因活化则与死亡率的下降相关。

超过80%的急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童及青少年高危患者可以治愈。然而，治疗过程中伴发的症状性骨坏死则不成比例地影响着青少年患者。基于CCG-1882试验结果，在美国国立卫生研究院国立癌症研究所的资助下，以密歇根州立大学的Leonard A Mattano Jr博士带队，来自美国多所研究单位的多位研究人员在又进行了CCG-1961试验，旨在评估调整地塞米松剂量是否会降低骨坏死的发生风险。该研究在常规强化诱导缓解后治疗框架下，对地塞米松连续给药与隔周给药进行了对比。其研究结果在线发表于2012年8月14日的《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology)杂志上。CCG-1961临床试验为多队列合作组试验，在该项研究中，共有2056例(年龄为1-21岁)新诊断为急性淋巴细胞白血病的高危患者(年龄≥10 岁，白细胞计数 ≥50x109/L,或二者兼有)被招募进入试验。为治疗骨坏死症状，研究通过电脑产生的随机排列区组，采用新的隔周地塞米松给药计划(于0–6日与14–20日，每日10 mg/m2)，并与常规的地塞米松连续给药(第0–20日，每日10 mg/ m2)进行对比，二者分别有两次或一次的延迟强化治疗期。由于治疗方式的差异，无法实现掩蔽；研究分析通过意向治疗进行。研究结果表明，有143例患者的377处骨骼部位经确诊出现症状性骨坏死，共进行了139次手术。在1-21岁年龄段患者中，5年累计整体骨坏死发生率为7·7% (SE 0·9)，这与诊断出ALL时的年龄(1–9 岁, 1·0% [0·5]; 10–15岁, 9·9% [1·5], 风险比10·4 [4·8–22·5]; 16–21岁, 20·0% [4·3], 22·2 [10·0–49·3]; p<0·0001)和10-21岁年龄段患者的性别(女 15·7% [2·5] ，男9·3% [1·7], 1·7 [1·2–2·4]; p=0·001)有关。针对诱导治疗可以快速缓解的10岁及以上患者，采用地塞米松隔周给药与地塞米松连续给药相比，在延迟强化治疗期可显著降低骨坏死发生率(8·7% [2·1] vs 17·0% [2·9], 2·1 [1·4–3·1]; p=0·0005)，这在16岁及以上患者尤为明显(11·3% [5·3] vs 37·5% [11·0], p=0·0003; 女17·2% [8·1] vs 43·9% [14·1], p=0·05; 男7·7% [5·9] vs 34·6% [11·6], p=0·0014)。根据试验得到的结果，研究人员认为，儿童及青少年急性淋巴细胞白血病高危患者进行强化治疗的延迟强化治疗期，进行简单的剂量调整，即地塞米松隔周给药可降低这类患者的骨坏死风险。目前研究人员现正对该方法在标危型急性淋巴细胞白血病儿童中的应用进行评估。

治疗组的认知能力表现虽然预防性头部放疗会对认知造成影响，但在20%的急性淋巴细胞白血病的（ALL）患儿中仍然应用该治疗方案。Conklin等在JNCI最新的在线期刊上发表的相关研究旨在证实急性淋巴细胞白血病治疗方案对患儿认知功能的影响。研究所纳入的患者来自于St Jude ALL Total Therapy Study XV，该研究不对患者都进行预防性头部放疗，并在治疗完成后120周全面评估这243名患者的认知功能。应用χ2检验比较ALL组中低于平均分的患者和正常对照。应用单变量Logistic回归分析估计强化化疗的效果（治疗组）、确诊的年龄和性别。所有的统计皆为双侧检验。总体而言，ALL组患者在持续注意上表现显著低于平均水平，但其对智力、学习表现和记忆方面的影响无显著统计学差异。与接受低强度化疗的患者相比，接受高强度化疗的患者在信息处理速度和学习能力（数学推理能力、阅读能力和拼写能力）上的表现均存在低于平均水平的风险。同时对家长的调查显示这些儿童更容易出现过度活动和存在学习障碍。确诊年龄和性别对患者的认知功能无显著影响。省略头部放射治疗能帮助保存患儿的整体认知功能，但是单独应用化疗并非对认知完全没有损害。对医务人员的教育和治疗方法的发展需着眼于治疗的患儿早期的认知损害及对认知的后期影响。

华盛顿讯——FDA已经批准硫酸长春新碱脂质体注射液用于一种罕见的血液及骨髓癌症的治疗。FDA在一份声明中说，该药适用于治疗已接受两次或更多抗白血病治疗后仍然复发或病情仍有进展的费城染色体阴性成年人急性淋巴细胞白血病（ALL）。这种疾病（ALL）是一种呈“快速进展性”的血液和骨髓癌症，在儿童中较成年人更常见。国家癌症研究所估计今年美国将新增超过6,000例ALL患者，约有1,400名因ALL死亡。这一每周静脉注射一次的孤儿药获得了FDA的加速审批，孤儿药指用于治疗全国患者少于200,000人的药品。在批准过程中，生产商还获得了税收抵免和患者用药费用减免（的政策优惠）。该药的审批因受到一个FDA咨询小组对药效的质疑而充满不确定性。不过该小组最终勉强同意推荐该药获得批准。包括148例患者的三组完整实验评价了该药的安全性和有效性。其中一组实验中，65名曾接受两次或以上标准疗法而又复发的白血病患者显示了良好效果，其中至少一种前期疗法持续了90天甚至更长时间才有效果。受试者中有15.4%完全缓解，其伴随或不伴随血细胞数量不完全恢复的中位期为28天，复发、死亡或接受下一次治疗首次出现的中位时间为56天。在两组安全性评价试验中，常见副反应为便秘、恶心、血细胞减少、发热、神经损伤、疲劳、腹泻、食欲降低和失眠。76%患者出现严重副作用，包括伴随发热的白细胞降低、低血压、呼吸窘迫和心脏骤停。Marqibo将带有黑框警告，指出仅用于静脉注射，其他给药途径可能致死。该警告还提醒医疗护理者注意由于硫酸长春新碱单独应用中用量不同引发的潜在用药过量风险。该产品由加利福尼亚州的南旧金山Talon制药生产。

妊娠期间使用止痛药与婴儿白血病风险医学界认为，婴儿白血病可能始于妊娠期。美国明尼苏达州立大学小儿科S Ognjanovic博士等研究人员探索了妊娠期母亲使用止痛药与婴儿白血病之间的关联，他们通过电话采访的方式对441例婴儿白血病及323例与之匹配频率的对照组母亲进行了统计，并利用非条件逻辑回归对统计结果进行了分析。他们发现，妊娠期间服用止痛药与婴儿白血病风险无关。相关论文发表于BJC杂志近期在线版。研究人员发现，妊娠早期不使用阿司匹林，非甾体抗炎药(NSAID)可减少婴儿急性髓性白血病风险(优势比=0.60; 置信区间: 0.37–0.97),，但除此之外，并未发现在早期妊娠或知晓妊娠后服用阿司匹林或非甾体NSAIDS，或扑热息敏有统计学显著性差异。研究人员由此得出结论，总体而言，妊娠期间服用止痛药与婴儿白血病风险无统计学显著性差异。

研究对象基线特征动脉粥样硬化，最常见的当属“冠状动脉粥样硬化”，是一种累及动脉的疾病。其病理基础为动脉壁内的胆固醇沉积，形成斑块。动脉内斑块破裂是引起心肌梗死和卒中的主要原因。众所周知，吸烟是加速动脉粥样硬化进程的重要因素。Atherosclerosis杂志，最新发表了加拿大Westen大学David Spence博士的研究论文。他们的研究得出结论，认为，进食蛋黄所致动脉粥样硬化的进展程度与吸烟类似。Apence博士的研究，共评估了1231名在伦敦健康科学中心附属医院就诊的患者的数据，患者的平均年龄为61.5岁。研究对所有患者进行超声检查，测量颈动脉内斑块总面积（TPA）；对所有患者进行问卷调查，获知其生活方式和伴随用药，包括吸烟数（年支）、进食蛋黄数（年只）等。研究人员发现，40岁以后，动脉内斑块总面积随着年龄的增长而线性增加。但随着吸烟数和进食蛋黄数的增加，动脉内斑块总面积呈几何级数增加。换句话说，相比年龄，吸烟和进食蛋黄对动脉粥样硬化的进展有更明显的作用。研究同时发现，每周进食三个或以上蛋黄的人（n=388）较那些每周只吃两个或两个以下蛋黄的人（n=603），斑块面积明显更大（125±129mm2比132±142 mm2，，经调整年龄因素后p < 0.0001）。多因素回归分析显示，进食蛋黄数在调整其他冠脉危险因素后，仍具有显著相关性。Spence博士认为“蛋黄是适合健康人的饮食”这一成见，混淆了人们的概念。长久以来，我们都知道高胆固醇饮食会增加心血管事件的风险，而蛋黄中含有非常高的胆固醇。对糖尿病人来说，一天一个蛋黄可以使冠脉风险升高2至5倍。他们的研究结果提示，随着年龄的增大，动脉内斑块面积增大，而进食蛋黄，使动脉粥样硬化进展加速。其对斑块进展的增速效应大约是吸烟增速效应的三分之二。从长远来看，蛋黄对大多数加拿大人来说，不是好食物。Spence博士还说，进食蛋黄的效应随着时间的推移会增加动脉内斑块的数量，这一增加是独立于性别、胆固醇水平、血压、吸烟、体重指数和糖尿病的。他认为需要进行更进一步的研究，以减少其他混杂因素如运动、腰围等对此伴随关系的影响。他强调，有心血管疾病风险的人群，应尽量避免经常食用蛋黄。

根据美国一项研究结果显示，经常刷牙，保持牙齿和牙龈健康的人在以后的生活中患痴呆的风险较低。加州大学的研究人员对5500名老人18年的随访结果发现，那些刷牙频率少于每天一次的人与每天都刷牙的人相比，其发展成老年痴呆的风险增高65％。该研究结果发表于美国老年学会杂志，其主要研究者Annlia Paganini-Hill称，“不仅是你的精神状况能预示你的口腔健康习惯，而且口腔卫生习惯可能会影响到你是否患上痴呆。”牙龈疾病相关细菌引发的感染与其他一系列疾病相关，包括心脏疾病，卒中和糖尿病。Paganini-Hill说，一些研究还发现，老年痴呆最常见的形式——阿尔茨海默病（AD）患者与无AD者相比，其脑内牙龈疾病相关的细菌更多。牙龈疾病相关的细菌可能会进入脑内，导致炎症和脑损伤。Paganini-Hill和她的团队在1992年至2010年年间对5,468名加利福尼亚州的退休社区居民进行了随访。其中大多数是白人，受过良好教育，且生活相对富足。研究初始，参与者的年龄范围从52到105岁，平均81岁。参与者在研究初始均无痴呆，他们能够回答其自身的牙齿卫生习惯，牙齿状况以及是否戴着假牙的问题。当研究人员随访18年后，他们通过访谈，病例和死亡证明等方式来明确起初入组的1145名；老人是否患有老年痴呆。1992年刷牙少于每天一次的78名妇女中，有21人患痴呆，大约每3.7名老年妇女中发生1例。相比而言，那些每天至少刷牙一次的人中，约每4.5名妇女发生1例痴呆。换算后，刷牙少于每天一次的人痴呆发生率增高65%。而在男性中，这种影响不太明显，约6个不规律刷牙的人会发展为痴呆，比每天都刷牙的人罹患率增高22%。然而，研究人员说，统计学上，这种影响很小，可能是由于偶然性所致。Paganini-Hill只能推测，男性和女性不同结果的原因。也许，与男性相比，女性更经常佩戴假牙，看牙医更频繁。这项研究也存在局限性。Paganini-Hill及其团队把刷牙习惯和牙齿数量等同于牙龈疾病和口腔卫生，并没有进行任何牙科检查。忽略了牙齿可能是痴呆早期易感性的一个信号，其他另外一些因素也可能有影响。不参加该研究的堪萨斯大学痴呆研究人员Amber Watts称，头部外伤和营养不良也是成人牙齿脱落的重要原因，而这些可能会增加痴呆的风险。她说：我不愿得出这样的结论，刷牙肯定预防你得阿尔茨海默病。